Tóm tắt:

   Mục tiêu nghiên cứu: Xác định liều morphine tuỷ sống thích hợp để giảm đau sau mổ lấy thai.

   Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, 80 bệnh nhân được mổ lấy thai có chỉ định làm giảm đau sau mổ, áp dụng phương pháp gây tê tuỷ sống được chia ngẫu nhiên thành 4 nhóm: nhóm 1 (nhóm chứng) chỉ sử dụng bupivacaine tỷ trọng cao 8mg, nhóm 2 ngoài bupivacaine có thêm 0.05 mg , nhóm 3 thêm 0.075mg, nhóm 4 thêm 0.1mg. Thời gian giảm đau hoàn toàn, thời gian đến lúc bệnh nhân yêu cầu liều giảm đau đầu tiên, các tác dụng không mong muốn của morphine (ức chế hô hấp, ngứa, nôn, buồn nôn) được theo dõi trong vòng 24 giờ sau mổ. Liều morphine thích hợp được qui định là liều có tác dụng giảm đau hiệu quả và ít tác dụng phụ trong vòng 24 giờ đầu sau mổ.

   Kết quả: Không có sự khác nhau có ý nghĩa về tuổi, cân nặng, chiều cao của 4 nhóm. Thời gian giảm đau hoàn và thời gian đến lúc bệnh nhân yêu cầu liều giảm đau đầu tiên ở các nhóm 1, 2, 3, 4 lần lượt là 1.98 ± 0.76giờ, 9.50 ± 4.5giờ, 19.92 ± 1.89giờ, 20.01 ± 1.2giờ và 3.1 ± 1.02giờ, 11.9 ± 5.33giờ, 22.15 ± 3.03giờ,  22.6 ± 3.10giờ. Thời gian giảm đau sau mổ của nhóm có sử dụng morphine dài hơn nhóm không sử dụng morphine (p<0.05) và thời gian đến lúc bệnh nhân yêu cầu liều giảm đau đầu tiên ở nhóm 3 và 4 kéo dài hơn nhóm 2 (p<0.05). Tỷ lệ bệnh nhân ngứa ở nhóm 4 nhiều hơn các nhóm 1, 2, 3. Không có sự khác nhau về tỷ lệ bệnh nhân nôn và buồn nôn giữa các nhóm. Không ghi nhận bệnh nhân nào bị suy hô hấp

   Kết luận : 0.075mg là liều morphine tuỷ sống thích hợp để giảm đau trong vòng 24 giờ đầu  sau mổ lấy thai .

Summary:

SMALL DOSE OF INTRATHECAL MORPHINE FOR

POST-CESAREAN ANALGESIA

   Purpose of study: This study was conducted to determine the optimal dose of intrathecal morphine for post-cesarean analgesia.

   Materials and methods: In a RCT study, 80 patients undergoing cesarean section under spinal anesthesia were allocated to receive 0 mg in group 1 (control), 0.05 mg group 2, 0.075mg group 3, 0.1 mg group 4 of morphine, with 8 mg bupivacaine in 8% glucose. The time of complete analgesia, the time to first requirement of analgesics and morphine-related side effects (respiratory depression, pruritis, postoperative nausea and vomiting) were recorded in the first 24 hours after cesarean section. The optimal dose was defined as that providing effective analgesia and minimal side effects in the first 24-hours after cesarean section.

   Results: There were no significant differences in age, height and weight among 4 groups. The time of complete analgesia and the mean time to first requirement of analgesics in group 1, 2, 3, 4 were 3.1 ± 1.02h, 11.9 ± 5.33 h, 22.15 ± 3.03 h,  22.6 ± 3.10h and 1.98 ± 0.76h, 9.50 ± 4.5h, 19.92 ± 1.89h, 20.01 ± 1.2h, respectively. The mean duration of analgesia in morphine groups was significantly longer (p<0.05) than control group and the time to first requirement of analgesics was longer (p<0.05) in  group 3, 4 than in group 2. The pruritus was significantly greater in group 4 than in group 1, 2 and 3. There was no difference in PONV among 4 groups. No patient experienced slow respiratory rate.

   Conclusion: 0.075mg of intrathecal morphine should be the optimal dose for post-cesarean analgesia during the first 24 hours.

1. Đặt vấn đề

Đau là một trong những phiền nạn chính đối với bệnh nhân sau mổ. Đau gây ra nhiều biến loạn ở các cơ quan như hô hấp, tuần hoàn, nội tiết, đau gây ức chế miễn dịch, làm tăng quá trình viêm, kéo dài thời gian nằm viện. Hậu quả của đau sau mổ ảnh hưởng rất lớn đến sự hồi phục sức khỏe và tâm lý của bệnh nhân.

Kiểm soát đau sau mổ là vấn đề mà các nhà gây mê hồi sức, ngoại khoa và sản khoa đã và đang quan tâm tới. Giảm đau sau mổ không chỉ xoa dịu về thể xác mà còn nâng đỡ về tinh thần, giúp bệnh nhân lấy lại cân bằng tâm - sinh lý, vận động sớm, giảm nguy cơ tắc mạch, giảm thời gian nằm viện. Vì vậy giảm đau tốt sau mổ rất quan trọng không những chỉ về khía cạnh thể chất và tinh thần của bệnh nhân mà còn mang ý nghĩa về mặt nhân đạo. Đối với sản phụ ngoài những lợi ích nêu trên, giảm đau sau mổ tốt giúp người mẹ cho trẻ bú sớm và chăm sóc trẻ tốt hơn.

   Nhiều nghiên cứu đã ứng dụng các kỹ thuật giảm đau sau mổ như giảm đau bệnh nhân tự kiểm soát đường tĩnh mạch (PCA: patient-controlled analgesia), giảm đau bệnh nhân tự kiểm soát đường ngoài màng cứng (PCEA: patient-controlled epidural analgesia), tuy nhiên các kỹ thuật này đòi hỏi trang bị các dụng cụ đắt tiền đồng thời tăng thêm công việc cho điều dưỡng ở phòng hồi tỉnh và hồi sức sau mổ, hạn chế sự chăm sóc đứa trẻ của người mẹ ở thời gian sớm sau mổ do tác dụng an thần và ức chế vận động của thuốc tê và thuốc thuộc họ morphine dùng đường toàn thân.

Gây tê tủy sống là phương pháp vô cảm được áp dụng phổ biến để mổ lấy thai vì kỹ thuật này được tiến hành tương đối dễ dàng, nhanh và đạt mức độ giãn cơ tốt đảm bảo cho thao tác phẫu thuật đồng thời ít gây ảnh hưởng xấu lên thai nhi. Tuy nhiên, thời gian giảm đau sau mổ của thuốc tê tủy sống ngắn, vì thế phải dùng thêm một lượng lớn các thuốc giảm đau sau mổ.

Trên thế giới đã có nhiều tác giả nghiên cứu kết hợp một liều nhỏ morphine với bupivacaine hydrochoride tỷ trọng cao khi gây tê tủy sống có thể kéo dài thời gian giảm đau sau mổ, tuy nhiên phần lớn các nghiên cứu chưa xác định liều lượng thuốc morphine phối hợp bao nhiêu là hợp lý mà chỉ khuyến cáo không nên dùng liều lớn hơn 0.1 mg.

Ở Việt nam các nghiên cứu về việc dùng morphine đường tuỷ sống để giảm đau sau mổ lấy thai chưa nhiều đặc biệt về liều lượng sử dụng. Chúng  tôi  tiến  hành nghiên cứu này với mục tiêu:

(1). Đánh giá thời gian tác dụng giảm đau sau mổ của morphine kết hợp với bupivacaine trong gây tê tuỷ sống để mổ lấy thai.

(2). Xác định liều morphine thích hợp kết hợp với bupivacaine trong gây tê tuỷ sống để giảm đau sau mổ lấy thai.

(3). Đánh giá tác dụng không mong muốn của morphine khi kết hợp với bupivacaine trong gây tê tuỷ sống để mổ lấy thai.

2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1. Đối tượng

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 80 bệnh nhân có tình trạng sức khỏe ASA_I, ASA_II được chỉ định mổ lấy thai. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 4 nhóm.

Nhóm 1: nhóm chứng, bệnh nhân chỉ được dùng 8mg bupivacaine

Nhóm 2: 8mg bupivacaine kết hợp 0.05 mg morphine

Nhóm 3: 8mg bupivacaine kết hợp 0.075 mg morphine

Nhóm 4: 8mg bupivacaine kết hợp 0.1mg morphine.2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân có tình trạng sức khỏe ASA I, ASA II theo phân độ sức khỏe bệnh nhân của Hội các nhà gây mê Hoa kỳ (ASA).

Thai đủ tháng, có dấu chuyển dạ không thực hiện được sinh đường tự nhiên.

Bệnh nhân không dùng các loại thuốc giảm đau kéo dài trước mổ.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân từ chối kỹ thuật gây tê tủy sống.

Bệnh nhân bị tiền sản giật.

Bệnh nhân bị đái tháo đường.

Bệnh nhân có chống chỉ định gây tê tủy sống.

2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu Đề tài được thực hiện tại khoa Gây mê hồi sức Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 4-2005 đến tháng 10-2005.

2.3. Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng.

2.3.1. Phương tiện nghiên cứu: Thước đánh giá mức độ giảm đau EVA của hãng AstraZeneca, máy theo dõi Agilent của hãng Hewlett Parkard

2.3.2. Các bước thực hiện nghiên cứu

Chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn ở phần đối tượng.

- Giải thích với bệnh nhân trước khi thực hiện và chấp nhận các kỹ thuật nghiên cứu, đồng thời giải thích về việc sử dụng thước đánh giá mức độ đau (VAS: Visual Analogue Score): dùng thước dài 100mm. Ở mức 0 tương ứng với bệnh nhân không đau, mức 100 khi bệnh nhân đau không chịu nỗi. Dùng thuốc giảm đau khi VAS ³ 40.

- Kỹ thuật chọn ngẫu nhiên: áp dụng kỹ thuật chọn ngẫu nhiên theo kiểu bốc thăm. Trong nghiên cứu chúng tôi dự kiến mỗi nhóm 20 bệnh nhân. Sử dụng 80 bì thư và bỏ các phiếu có ký hiệu A, B, C, D vào phong bì, (tương ứng lần lượt với các nhóm 1, 2, 3 ,4) dán và xáo phong bì. Sau đó bốc ngẫu nhiên và đánh số thứ tự ngoài phong bì từ 1-80. Khi bệnh nhân thứ nhất vào điều trị nghiên cứu, chúng tôi bóc phong bì thứ nhất và dùng thuốc theo nhóm bệnh nhân được chọn ở bên trong phong bì đã ký hiệu, những bệnh nhân tiếp theo tiếp tục thực hiện cho đến hết tới số 80, các nhóm nghiên cứu sẽ có số lượng cân bằng như nhau.

- Đặt catheter cỡ 18G ở tĩnh mạch đầu ở cổ tay hoặc tĩnh mạch mu đốt bàn.

- Truyền tĩnh mạch 500ml dung dịch ringer lactate.

- Đặt bệnh nhân ở tư thế nằm nghiêng trái.

- Sát trùng da, chọc tủy sống bằng kim gây tê Spinocan^Ò cỡ 27G của hãng B-Braun ở khoảng liên đốt L₂ - L₃ hoặc L₃ - L₄.

- Sau khi quan sát thấy dịch não tủy chảy ra, sử dụng thuốc theo nhóm được bốc thăm đã qui ước. Thuốc tê được dùng là Marcaine^Ò Spinal Heavy của hãng AstraZeneca AB, Thụy Điển. Morphine của Công ty cổ phần dược phẩm Vidiphar.

-   Đặt bệnh nhân lại tư thế nằm ngửa có kê gối dưới mông trái. Cho bệnh nhân thở oxy qua mặt nạ, theo dõi điện tim, nhịp thở, SpO₂, huyết áp bằng máy theo dõi, khi huyết áp giảm lớn hơn 20% so với giá trị trước khi gây tê thì truyền dịch và dùng ephedrine để điều chỉnh huyết áp.

Các tiêu chí nghiên cứu:

- Thời gian giảm đau hoàn toàn (từ lúc bơm thuốc tê tuỷ sống đến lúc bệnh nhân  đau).

- Thời gian đến lúc bệnh nhân yêu cầu liều giảm đau đầu tiên (từ lúc bơm thuốc tê tủy sống đến khi thang điểm đau lớn hơn hoặc bằng 40).

- Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn mửa, ngứa, suy hô hấp (suy hô hấp được qui định khi tần số hô hấp dưới 10lần/phút).

Các thông số trên được theo dõi trong vòng 24giờ sau mổ.

2.3.2. Xử lý số liệu: Số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 13.0 for Windows.

3. Kết quả

3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Bảng 3.1. Tuổi, cân nặng, chiều cao của nhóm chứng - nghiên cứu

Nhận xét: Giá trị trung bình của tuổi, cân nặng và chiều cao không khác biệt có ý nghĩa ở các nhóm (p>0.05).

3.2. Thời gian giảm đau: Bảng 3.2. Thời gian giảm đau

Nhận xét:          Thời gian giảm đau ở nhóm morphine dài hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (p<0.001).

   Thời gian đến liều giảm đau đầu tiên ở nhóm 3 và nhóm 4 không khác nhau nhưng dài hơn ở nhóm 2 và nhóm 1 một cách có ý nghĩa (p < 0.001).

3.3. Tác dụng không mong muốn

Bảng 3.3. Tác dụng không mong muốn

Nhận xét:          Không có sự khác nhau có ý nghĩa về tỷ lệ nôn và buồn nôn ở các nhóm (p=0.629).

Tỷ lệ bệnh nhân bị ngứa ở nhóm 4 nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm 1, 2, 3 (p < 0.05).

Không có bệnh nhân nào bị suy hô hấp.

4. Bàn luận

4.1. Về tác dụng giảm đau

Sau khi được tiêm tủy sống, morphine tác động lên receptor mu (m) ở lớp I (substantia gelatinosa) của sừng sau tủy sống bằng cách ức chế giải phóng một neuroleptide hưng phấn từ sợi C. Ở tủy sống, thuốc sẽ theo ba đường: khuếch tán vào tủy gai và receptor, hấp thu vào mạch máu, khuếch tán trong dịch não tủy theo hướng cùng và hướng lên phía sọ não. Mức độ hấp thu thuốc từ dịch não tủy vào sừng sau tủy sống phụ thuộc vào đặc tính lý hóa của thuốc, đặc biệt tính tan trong mỡ. Morphine là thuốc tan trong mỡ ít nhất trong các thuốc thuộc họ morphine, ở trong dịch não tủy morphine phân ly, chỉ có một lượng nhỏ thuốc gắn lên receptor phát huy tác dụng, phần còn lại tồn tại trong dịch não tủy nên nồng morphine trong dịch não tủy giảm rất chậm làm kéo dài thời gian tác dụng. Do phân ly trong dịch não tuỷ, morphine khó thấm quá lớp lipid nên thời gian khởi phát tác dụng cũng kéo dài 15-60phút [7], chậm hơn so với các thuốc khác thuộc họ morphine. Morphine dùng đường tủy sống đã được Wang và cộng sự nghiên cứu áp dụng trên bệnh nhân ung thư để giảm đau từ năm 1979. Trong những thập niên tiếp theo người ta dùng morphine đường tủy sống để giảm đau sau mổ lấy thai mang lại kết quả tốt nhưng tỷ lệ tác dụng không mong muốn cao do các nghiên cứu sử dụng liều cao morphine.  Fischler và Gadsden [4], [5] khuyến cáo không nên dùng liều morphine lớn hơn 0.1mg, có lẽ tồn tại "liều trần", nếu dùng liều morphine lớn hơn liều này không tăng thêm tác dụng giảm đau mà tăng thêm tác dụng không mong muốn. Morphine đường tuỷ sống có tác dụng giảm đau kéo dài là vấn đề đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Vấn đề đặt ra là dùng liều nào là thích hợp, liều thích hợp là liều có tác dụng giảm đau hiệu quả và ít có tác dụng không mong muốn trong vòng 24giờ sau mổ. Theo nghiên cứu của Abboud và cộng sự [1] khi dùng 0.1mg, thời gian giảm đau hoàn toàn là 19±3giờ. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận: Thời gian giảm đau hoàn toàn ở các nhóm 1, 2, 3, 4 lần lượt là 1.98±0.76giờ, 9.50±4.5giờ, 19.92±1.89giờ, 20.01±1.2giờ. Ở nhóm dùng morphine thời gian giảm đau hoàn toàn sau mổ kéo dài hơn so với nhóm chứng (p< 0.001). Thời gian giảm đau hoàn toàn của nhóm 3 và nhóm 4 gần giống với nghiên cứu của Abboud và cộng sự.

Theo nghiên cứu của chúng tôi, thời gian đến lúc bệnh nhân yêu cầu liều giảm đau đầu tiên ở các nhóm 1, 2, 3, 4 lần lượt là 3.1±1.02giờ, 11.9±5,33giờ, 22.5±3.03giờ, 22.6±3.1giờ.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy sự khác nhau có ý nghĩa về thời gian đến lúc bệnh nhân yêu cầu liều giảm đau đầu tiên giữa các nhóm (p< 0.001). Thời gian đến lúc bệnh nhân yêu cầu liều giảm đau đầu tiên ở nhóm 3 và nhóm 4 trong nghiên cứu của chúng tôi kéo dài gần giống với nghiên cứu của Sibilla, Uchiyama [9], [10], nghiên cứu này dùng liều 0.1mg, các tác giả ghi nhận thời gian đến liều giảm đau đầu tiên lần lượt là 20giờ, 29giờ.

Liều 0.05mg morphine đường tuỷ sống có tác dụng giảm đau sau mổ. Tuy nhiên, thời gian giảm đau ngắn (11.9±5,33giờ) chúng tôi đánh giá 0.05mg morphine tuỷ sống chưa phải là liều thích hợp để giảm đau sau mổ lấy thai.

Bệnh nhân mổ lấy thai thường phục hồi nhanh và phần lớn bệnh nhân có thể uống nước và thuốc trong vòng 12-24 giờ sau mổ nên có thể cho bệnh nhân dùng thuốc giảm đau đường uống. Theo nghiên cứu của chúng tôi các bệnh nhân trong nhóm dùng liều morphine 0.075mg có thời gian giảm đau sau mổ gần như liều 0.1mg, kéo dài hơn liều 0.05mg.

Nếu chỉ xét về thời gian giảm đau sau mổ thì bệnh nhân dùng liều 0.1mg và 0.075mg tiêm một lần cùng bupivacaine khi gây tê tuỷ sống có thời gian giảm đau sau mổ gần như nhau trong vòng 24giờ đầu.

4.2. Về tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn của morphine dùng tuỷ sống bao gồm suy hô hấp, ngứa, buồn nôn, nôn, bí tiểu. Trong đó tác dụng không mong muốn đáng sự nhất là suy hô hấp. Các yếu tố nguy cơ làm tăng tỷ lệ suy hô hấp là bệnh nhân trên 70 tuổi và phối hợp dùng thêm thuốc giảm đau họ morphine các đường khác. Nguyên nhân của suy hô hấp là do thuốc trong dịch não tủy di chuyển lên não ức chế trung tâm hô hấp. Không có bệnh nhân nào trong nghiên cứu của chúng tôi bị suy hô hấp (có tần số hô hấp nhỏ hơn 10lần/phút). Điều này có thể giải thích là trong nghiên cứu chúng tôi chỉ dùng một liều nhỏ morphine và ở trên những bệnh nhân được biết là ít bị tác dụng ức chế hô hấp của thuốc họ morphine và ở các bệnh nhân này không nhận thêm morphine đường tĩnh mạch trong vòng 24 giờ sau mổ. Dahl và cộng sự [3] nghiên cứu trên 485 bệnh nhân dùng 0.1mg morphine chỉ ghi nhận một trường hợp có tần số hô hấp nhỏ hơn 10lần/phút. Gần đây năm 2005 trong nghiên cứu của Lim và cộng sự [6] trên 850 bệnh nhân được dùng 0.1mg morphine, tác giả ghi nhận không có bệnh nhân nào bị suy hô hấp. Với liều morphine trong nghiên cứu của chúng tôi, biểu hiện lâm sàng của suy hô hấp là hiếm gặp.

Tỷ lệ bệnh nhân ngứa ở nhóm 4 trong nghiên cứu của chúng tôi là 32.5%, cao hơn ở các nhóm 1, 2, 3. Ngứa khi dùng morphine đường tủy sống được giải thích một phần do sự giải phóng histamine, một phần do morphine gắn trực tiếp trên receptor ở vùng hành não. Tỷ lệ bệnh nhân ngứa khi dùng 0.1mg trong nghiên cứu của Cardoso [2] là 57%.

Nôn và buồn nôn được viết trong y văn như là tác dụng không mong muốn thường thấy của morphine khi dùng liều lớn morphine đường tĩnh mạch. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ bệnh nhân bị buồn nôn, nôn không khác nhau giữa các nhóm. Kết quả của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Palmer và cộng sự [8] tiến hành trên 108 bệnh nhân với các liều morphine khác nhau (0, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5mg). Tác giả thấy không có sự khác biệt ý nghĩa về tỷ lệ buồn nôn, nôn ở các nhóm.

Trong nghiên cứu này chúng tôi không đánh giá được tác dụng gây bí tiểu của morphine đường tủy sống do bệnh nhân được đặt thông bàng quang một cách hệ thống trong mổ lấy thai.

Tóm lại, liều morphine 0.075mg có thời gian giảm đau sau mổ gần bằng liều 0.1mg, nhưng tỷ lệ bệnh nhân bị ngứa ít hơn nhóm dùng liều 0.1mg. Vậy liều morphine 0.075mg dùng đường tuỷ sống là liều thích hợp để giảm đau sau mổ lấy thai.

5. Kết luận

Qua nghiên cứu sử dụng các liều khác nhau của morphine kết hợp với bupivacaine dùng đường tủy sống trên 80 bệnh nhân mổ lấy thai chúng tôi rút ra một số kết luận sau đây:

1. Morphine kết hợp với bupivacaine để gây tê tuỷ sống có tác dụng kéo dài giảm đau sau mổ.

2. Liều morphine 0.075mg đường tuỷ sống là liều tương đối thích hợp để giảm đau sau mổ lấy thai, với liều này thời gian giảm đau gần giống liều 0.1mg nhưng tỷ lệ bệnh nhân bị ngứa ít hơn.

2.             Không ghi nhận tác dụng phụ nặng đáng kể nào ở liều morphine dưới 0.1mg đường tuỷ sống.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Abboud TK, Dror A, Mosaad P, Zhu J, Mantilla M, Swart F. (1988), "Mini-dose intrathecal morphine for the relief of pots-cesarean section pain: safety, efficacy, and ventilatory responses to carbon dioxide. Anesth Analg 67, pp.137-41

2. Cardoso M. (1998), "Small dose of intrathecal morphine combined with systematic diclofenac for postoperative pain control after cesarean delivery. Anesth Analg 86(3), pp. 539-41.

3. Dahl B, Jeppesen S. (1999), "Intraoperative and postoperative analgesic efficacy and adverse effects of opioids in patients undergoing cesarean section with spinal anesthesia", Anesthesiology 91, pp. 1919-27.

4. Fischler M. (1997), "Rachianalgésie morphinique", Conférences d'actualisation, Elsevier, Paris, pp. 135-44.

5. Gadsden J, Hart S. (2005), "Post-cesarean delivery analgesia", Anesth Analg 101, pp. S62-S69.

6. Lim Y, Jha S. (2005), "Morphine for post-ceasarean section analgesia: intrathecal, epidural or intravenous?", Singapore Med J 46(8), pp. 392-6.

7. Omoigui S. (1995), "Morphine", The anesthesia drugs handbook, pp. 235-40.

8. Palmer CM, Voulgaropoulos D. (1999), "Dose-response relationship of intrathecal morphine for postceasarean analgesia", Anesthesiology 1999, 90(2), pp. 437-44.

9. Sibilla C, Albertazzi P. (1997), "Comparison of intrathecal morphine and fentanyl alone or in combination", Int J obstest Anesth 6, pp. 43-8.

10. Uchiyama A, Ueyama H, Nakano S, Nishimura M, Tashiro C. (1994), "Low dose intrathecal morphine and pain relief following cesarean section, International journal of obstetrical Anesthesia 3, pp. 87-91.